Nell’estate del 1909 si trasferì a Milano, dove già risiedevano la madre e il fratello; all’inizio del 1910 si recò a Firenze insieme alle madre dove dipinse la sua prima piazza metafisica, l’Enigma di un pomeriggio d’autunno, nata dopo una rivelazione che ebbe in piazza Santa Croce. Dal 1911 al 1915 de Chirico visse a Parigi, dove abitava il fratello Alberto, partecipò al Salon d’Automne e al Salon des Indépendants e frequentò i principali artisti dell’epoca come Guillame Apollinaire, Max Jacob e Pablo Picasso. Fu soprattutto la frequentazione con Apollinaire a influenzarlo. Cominciò quindi a realizzare quadri con uno stile più sicuro. Subì l’influenza di Paul Gauguin, da cui presero forma le prime rappresentazioni delle piazze d’Italia.
Tra il 1912 e il 1913 la sua fama si diffuse, anche se ancora non ottenne un adeguato tornaconto economico. In questo periodo iniziò a dipingere i suoi primi manichini. Negli anni parigini Giorgio compì alcune delle opere pittoriche fondamentali per il XX secolo. Allo scoppio della prima guerra mondiale i fratelli de Chirico si arruolarono volontari e vennero inviati a Ferrara, ove furono ricoverati nella villa del Seminario. Dopo un primo periodo di disorientamento dovuto al cambiamento di città, Giorgio rinnovò la propria attività, non dipinse più grandi piazze assolate ma nature morte con simboli geometrici, biscotti e pani. In questo periodo a Ferrara i de Chirico vennero a contatto con Carlo Carrà, anch’egli qui ricoverato, e Filippo de Pisis, dei quali saranno sovente ospiti nell’eclettico appartamento da questi occupato nel palazzo Calcagnini, in via Montebello dove la famiglia Tibertelli de Pisis abitava all’epoca in affitto dal conte Giovanni Grosoli, che verosimilmente colpisce molto la sensibilità metafisica dei due fratelli.
Nel 1924 e nel 1932 partecipò alla Biennale di Venezia e nel 1935 alla Quadriennale di Roma.
Nel 1936 e 1937 si stabilì a New York, dove la Julien Levy Gallery espose le sue opere. Collaborò inoltre con le maggiori riviste di moda del tempo, Vogue e Harper’s Bazaar e lavorò come decoratore di interni, realizzando ad esempio una sala da pranzo presso la Decorators Picture Gallery assieme a Picasso e Matisse.
Negli anni cinquanta la sua pittura era caratterizzata da autoritratti in costume di tipo barocco e dalle vedute di Venezia. Nel frattempo collaborò a varie riviste e giornali, tra cui Il Meridiano d’Italia di Franco Servello (sul quale avviò una polemica contro Picasso e il modernismo, Candido, Il Giornale d’Italia.
Nel 1944 si trasferì a Roma, in Piazza di Spagna, dove aveva anche il suo atelier. Negli anni sessanta lavorò nel suo studio Massimiliano Fuksas. Morì a Roma il 20 novembre del 1978 al termine di una lunga malattia. Pochi mesi prima, il suo novantesimo compleanno era stato celebrato in Campidoglio.